Wie funktionieren die bisherigen Alzheimer-Medikamente? Manchmal eher schlecht, als recht. Der Leipziger Hirnforscher Thole Züchner entdeckte jetzt, warum einige von ihnen nur kurzzeitig helfen.

Eine Gruppe zu Stein gewordener Athleten, Betonpflaster, ein kleines Rasenstück, dahinter ein lang gestrecktes Gebäude mit fünf Stockwerken: Früher wurde hier die sportliche Jugend der DDR ausgebildet. Heute dreht sich dort alles ums Altern. Auf dem ehemaligen Gelände der Deutschen Hochschule für Körperkultur in Leipzig steht das Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung. Hier versuchen Forscher zu verstehen, wie Alzheimer das Gehirn verändert.

Die Sonne scheint durch das Fenster, eine Tasse Tee dampft neben dem Computer. Thole Züchner, Doktorand am Institut für Neurochemie, präsentiert seine Daten.

Angefangen hatte alles vor drei Jahren. Damals hatte Züchner seine Gehirn-Zellkulturen mit „Talsaclidin“ behandelt, einem gerade frisch entwickelten Alzheimer-Medikament. Es zielt auf einen ganz bestimmten Rezeptor, den so genannten M1-Rezeptor im Gehirn ab und aktiviert ihn. Die gleiche Wirkung haben auch Stoffe wie Xanomelin, Milamelin, oder AF102B, die allesamt auf den M1-Rezeptor abzielen.

Doch zu Züchners Überraschung hatte Talsaclidin in den Zellkulturen eine fatale Wirkung: Nachdem es anfänglich einen Alzheimer-Stopp bewirkt hatte, kurbelte es nach kurzer Zeit das Fortschreiten der Krankheit sogar noch an – ein schwerer Nebeneffekt für die Nervenzellen.

Züchner präsentiert stolz seine Zellkulturen Glossar Zellkulturen. In seinem Labor gibt es keine Patienten, keinen Stall mit Versuchs-Affen, nur Brutschränke, Sterilbänke und Mikroskope für die Zellen. Abbildung Zellkultur Züchner hegt und pflegt sie seit drei Jahren, füllt rosa gefärbtes Medium in die Kulturplatten, betrachtet sie täglich unter dem Mikroskop. „Die sternförmigen Gebilde, die Sie da sehen, sind Nervenzellen“, erklärt er.

Thole Züchner
Fotos (4): Christoph Scherber

Und diesen einzelnen Zellen in der Kulturflasche kann man Alzheimer ansehen? Indirekt ja: „Für die Krankheit ist ein bestimmtes Enzym sehr wichtig“, erklärt Züchner. „Diese Beta-Sekretase zerschnipselt ein Protein, das in der Zellmembran der Hirnzellen verankert ist“. Die von dem Enzym erzeugten Bruchstücke wiederum verklumpen außerhalb der Hirnzellen und formen dadurch die charakteristischen senilen Plaques bei Alzheimer. Einfach ausgdrückt: Mehr Beta-Sekretase führt zu einer Verschlechterung der Krankheit, weniger Beta-Sekretase zu einer Verbesserung. Und genau so misst Züchner den „Alzheimer-Grad“ seiner Nervenzellen: Indem er analysiert, wie viel Beta-Sekretase sie produzieren.

Und in den Zellkulturen, die er mit dem Alzheimer-Medikament behandelt hatte, fand er auch wie erwartet zunächst keinerlei Enzymaktivität. Drei Stunden später aber stieg der Gehalt an Beta-Sekretase plötzlich an – es wurde umso mehr produziert, je mehr Medikament er zuvor zugegeben hatte.

Passierte das nicht nur in der Zellkultur, sondern auch im Patienten, hieße das: Mehr krank machende Proteine würden aus der Zellwand geschnitten und mehr senile Plaques würden entstehen – die Krankheit würde durch die Medikamente angekurbelt, statt gebremst.

Diese Befunde sind für den Menschen noch nicht bestätigt worden. Die bisher durchgeführten klinischen Studien der Herstellerfirmen haben mit diesen Medikamenten bisher nur eine Linderung der Krankheit gezeigt. Doch Züchner warnt: „Nach meinen Ergebnissen ist die Behandlung mit den Medikamenten der Klasse der M1-Agonisten langfristig gesehen nicht ratsam“.

„Das Problem ist wahrscheinlich, dass diese Medikamente über die Rezeptoren nicht gezielt auf einzelne Gene wirken, sondern auch Nebenwirkungen auf andere Gene haben“, so Züchner. Jeder der beiden Rezeptoren bewirkt somit, dass bestimmte Gene an- oder abgeschaltet werden. Wie das genau funktioniert, ist allerdings noch nicht bekannt. Tatsache ist jedenfalls: Alzheimer-Patienten haben weniger M2. Und ein abgeschalteter M2 bedeutet demnach „Bahn frei“ für das gefährliche Beta-Amyloid.

Züchner wollte es nun genau wissen. Wie würde es Zellen gehen, bei denen der M2-Rezeptor ganz abgeschaltet ist? Vielleicht könnte man ja dadurch sozusagen „auf Zuruf“ Alzheimer erzeugen, und die Krankheit dadurch besser verstehen.

Um den M2-Rezeptor stillzulegen, bediente sich Züchner eines neuen Lieblingstricks der Molekularbiologen: Er verwendete so genannte siRNA („small interfering RNA“). Das ist ein kurzes Stück Erbsubstanz, das man in eine Zelle einbringen kann, um damit ein messenger-RNA-Molekül auszuschalten. In diesem Falle die messenger-RNA, die für M2 codiert. Die Folge: Es gab fast kein M2 mehr in der Zelle.

Und anscheinend hatte es geklappt: Wie gewünscht fingen die Zellen an, riesige Mengen an Beta-Sekretase zu produzieren. Im Gehirn eines Patienten hieße das: die Bildung seniler Plaques würde einsetzen, Gehirnareale würden also langsam absterben.

Doch was geschah sonst noch? Züchner ging nun daran, die genauen Unterschiede zwischen seinen „künstlich“ erzeugten Alzheimer-Zellen, und „gesunden“ Nervenzellen zu untersuchen. Welche weiteren Proteine würden die Zellen produzieren, und welche Stoffwechselwege waren aktiv? Dazu untersuchte er, welche Gene bei den Zellen hochreguliert worden waren – ein Anzeiger für das „Wohlbefinden“ der Zellen.

„Was ich fand, war überraschend: In den künstlich erzeugten Alzheimer-Zellen waren mehr als 30% der beeinflussten Gene relevant für die Alzheimersche Erkrankung.“ Damit hatte Züchner mehr als hundert Gene entdeckt, die unmittelbar mit Alzheimer zusammenhingen.

Züchner gerät ins Schwärmen, fährt vor seinen Augen die ganze molekulare Maschinerie auf. „Hier, da sieht man, dass sogar der Cholesterinstoffwechsel von M2 beeinflusst wird“. Zinkfinger-Proteine, Phosphatasen, Chaperone: Lauter Hinweise auf neue Verbindungen mit Alzheimer. Für Züchner sind das Hinweise darauf, dass Prozesse wie Proteinfaltung und Zinkstoffwechsel mit Alzheimer zusammenhängen – Vermutungen, die auch andere Forscher schon seit einiger Zeit diskutieren.

Diese Gene werden nun Züchners Kollegen weiter analysieren. Über hundert verschiedene Gene, die direkt mit Alzheimer zusammenhängen. Eine Fundgrube für die Forscher von morgen – und vielleicht für die Therapien von übermorgen.

Links zum Thema

• Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung, Leipzig
• Homepage der Arbeitsgruppe Neurochemie in Leipzig
• Züchners zukünftiger Arbeitgeber in Schweden

Zur Person

Christoph Scherber (28) promoviert in Biologie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena.

Literatur

• Blanchard, B. J. et al. (2004) Efficient reversal of Alzheimer´s disease fibril formation and elimination of neurotoxicity by a small molecule. PNAS, Vol. 101, No. 40, 14326-14332.
• Gouras, G. K. (2001) Current theories for the molecular and cellular pathogenesis of Alzheimer´s disease. Expert Reviews in Molecular Medicine, 31.May, www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/01003167h.htm
• Mattson, M.P. (2004) Pathways towards and away from Alzheimer’s disease. Nature, Vol. 430, 631-639.
• Züchner,T. Regino Perez-Polo, J. & Schliebs,R. (2004) Beta-Secretase BACE1 Is Differentially Controlled Through Muscarinic Acetylcholine Receptor Signaling. Journal of Neuroscience Research 77:250–257.
• Züchner, T., Schliebs, R. & J.R. Perez-Polo (2005) Downregulation of muscarinic acetylcholine receptor M2 adversely affects the expression of Alzheimer´s disease relevant genes and proteins. Journal of Neurochemistry, accepted.